Első lakói között a kutatók az ún. Körös-kultúra képviselőit tartják számon. A korai vaskor ma is látható emléke a város délkeleti határán elterülő földvár, Nagytatársánc. Itt, az Ős-Maros hordalékkúpján találtak otthont később maguknak a népvándorlás egymást követő népcsoportjai is, majd a honfoglaló magyarok vették birtokukba. A tatárjárás pusztítása után lassan ismét benépesült a környék. Orosháza nevével legelőször egy 1466-ban keltezett oklevélben találkozhatunk. A középkori falunév a régi magyar Oros személynév és az - "a" birtokos személyraggal ellátott ház (otthon, lakhely) köznév összetétele. Maga az Oros személynév az "úr" köznév kicsinyítőképzős alakja - a település tehát első birtokosának nevét viseli. Eredetileg Zaránd megyéhez tartozott, annak XV. századi végleges megszüntetése után került Békés megyéhez. Levéltári források szerint 1517-ben már Orosházi Tóbiás nevű hallgató tanult a Krakkói egyetemen, Orosházi András pedig 1555-ben Váradi kanonok volt. Egy, a Mohácsi csata előtti évben keltezett oklevél Orosházát, mint egy Békés Megyei uradalom központját említi, tulajdonosai ekkor a Komlóssyak voltak. A török uralom alatt a település ismét a pusztulás sorsára jutott - az itt lakók a harcok áldozatai lettek, vagy elmenekültek a nagyobb biztonságot jelentő királyi Magyarországra.